Parkinsoni tõbi

Parkinsoni tõbi on aeglaselt progresseeruv degeneratiivne haigus, mida iseloomustab puhkeasendis treemor, jäikus (rigiidsus), aeglane ja vähenenud liikumine (bradükineesia) ning lõpuks kõnnak ja/või kehahoiaku ebastabiilsus. Diagnoos on kliiniline. Ravi eesmärk on taastada dopamiinergiline funktsioon ajus levodopa ja karbidopa ja/või muude ravimitega (nt dopamiini agonistid, monoamiini oksüdaasi B-tüüpi [MAO-B] inhibiitorid, amantadiin). Refraktaarsete, invaliidistavate sümptomite korral patsientidel, kellel ei ole dementsust, võib aidata stereotaktiline sügav ajustimulatsioon või lesioonikirurgia ning levodopa ja apomorfiinipump.

Parkinsoni tõbi mõjutab umbes

• 0,4% inimestest vanuses > 40 aastat
• 1% ≥ 65-aastastest inimestest
• 10% ≥ 80-aastastest inimestest

Keskmine vanus haiguse ilmnemisel on umbes 57 aastat.

Parkinsoni tõbi on tavaliselt idiopaatiline.

Juveniilne parkinsonism, mis on haruldane, algab lapsepõlves või noorukieas kuni 20-aastaselt. Vanuse algust vanuses 21-40 aastat nimetatakse mõnikord nooreks või varajase algusega Parkinsoni tõveks. Geneetilised põhjused on tõenäolisemad juveniilse ja varajase algusega Parkinsoni tõve puhul; need vormid võivad erineda hilisema algusega Parkinsoni tõvest, sest

• need arenevad aeglasemalt.
• Nad on väga tundlikud dopamiinergilise ravi suhtes.
• Enamik puudeid tuleneb mittemotoorsetest sümptomitest, nagu depressioon, ärevus ja valu.

Sekundaarne parkinsonism on ajuhäire, mida iseloomustab basaalganglioni dopamiinergiline blokaad ja mis on sarnane Parkinsoni tõvega, kuid mille põhjuseks on midagi muud kui Parkinsoni tõbi (nt ravimid, tserebrovaskulaarne haigus, trauma, postentsefaliitilised muutused).

Ebatüüpiline parkinsonism viitab neurodegeneratiivsete häirete rühmale, millel on mõned Parkinsoni tõvega sarnased tunnused, kuid millel on mõned erinevad kliinilised tunnused, halvem prognoos, tagasihoidlik vastus levodopale või selle puudumine ja erinev patoloogia (nt neurodegeneratiivsed häired, nagu hulgisüsteemi atroofia, progresseeruv supranukleaarne halvatus, Lewy kehadega dementsus ja kortikobasaalne ganglionaalne degeneratsioon).

Parkinsoni tõve patofüsioloogia

Sünukleiin on neuroni- ja gliarakkude valk, mis võib agregreeruda lahustumatuteks fibrillideks ja moodustada Lewy kehasid.

Sporaadilise või idiopaatilise Parkinsoni tõve patoloogiline tunnusjoon on

• sünukleiiniga täidetud Lewy kehad nigrostriataalses süsteemis.

Sünukleiin võib aga kuhjuda paljudes teistes närvisüsteemi osades, sealhulgas närvi vagusnärvi dorsaalses motoorses tuumas, Meynert’i basaalses tuumas, hüpotalamuses, neokorteksis, haistmispungas, sümpaatilistes ganglionides ja seedetrakti müenteerilises plexuses. Lewy kehad ilmnevad ajalises järjestuses ja paljud eksperdid usuvad, et Parkinsoni tõbi on süsteemse sünukleinopaatia suhteliselt hiline areng. Muude sünukleinopaatiate (sünukleiini ladestumishäired) hulka kuuluvad Lewy kehadega dementsus ja mitmevõrgustiku atroofia (multiple system atrophy). Parkinsoni haigusel võivad olla teiste sünukleinopaatiate tunnused, nagu autonoomne düsfunktsioon ja dementsus.

Harva esineb Parkinsoni tõbi ilma Lewy kehadeta (nt PARK 2 geeni mutatsioonist tingitud kujul).

Parkinsoni tõve korral degenereeruvad substantia nigra, locus ceruleuse ja teiste ajutüve dopamiinergiliste rakurühmade pigmenditud neuronid. Substantia nigra neuronite kaotus põhjustab dopamiini ammendumist putameni dorsaalses osas (basaalganglionide osa) ja põhjustab paljusid Parkinsoni tõve motoorseid ilminguid (vt joonis Basaalganglionid).

 

Parkinsoni tõve etioloogia

Vähemalt mõnel juhul on Parkinsoni tõve puhul tõenäoline geneetiline eelsoodumus. Umbes 10% patsientidest on perekonnas esinenud Parkinsoni tõbe. On tuvastatud mitu ebanormaalset geeni. Mõne geeni puhul on pärilikkus autosoomselt domineeriv ja teiste puhul autosoomselt retsessiivne. Mutatsioon leutsiinirikaste korduste kinaasi 2 (leucine-rich repeat kinase 2 LRRK2; tuntud ka kui PARK8) geenis, mis kodeerib dardariini valku. Maailmas on see kõige levinum mutatsioon Parkinsoni tõve sporaadilistel juhtudel patsientidel ≥ 50 (umbes 2%-l) ja see on kõige levinum autosoomselt domineeriv mutatsioon haiguse pärilike vormide puhul.

Geneetiliste vormide puhul on haiguse algusvanus tavaliselt noorem, kuid kulg on tavaliselt healoomulisem kui hilisema algusega, eeldatavasti mittegeneetilise Parkinsoni tõve puhul.

Parkinsoni tõve sümptomid ja nähud

Enamikul patsientidest algavad Parkinsoni tõve sümptomid salakavalalt.

Esimese sümptomina ilmneb sageli ühe käe rahutusvärin (treemor).

Treemorit iseloomustatakse järgmiselt:

• Aeglane ja jämedavõitu
• Maksimaalne puhkeolekus, väheneb liikumise ajal ja puudub une ajal.
• Amplituud suureneb emotsionaalse pinge või väsimuse mõjul.
• Sageli hõlmab randme ja sõrmede, mõnikord ka pöidla liikumist nimetissõrme vastu (tableti veeretamine), näiteks kui inimesed veeretavad tablette käes või käsitsevad väikest eset.

Tavaliselt on kõigepealt mõjutatud käed või jalad, enamasti asümmeetriliselt. Samuti võivad olla mõjutatud lõualuu ja keel, kuid mitte hääl. Kõne võib aga muutuda hüpofooniliseks, iseloomuliku monotoonse, vahel ka kogeleva düsartriaga. Treemor võib muutuda vähem silmatorkavaks, kui jäikus süveneb. Parkinsoni tõve valdavalt rigiidsetel-akineetilistel vormidel on puhke-treemor vähene või puudub.

Rigiidsus* areneb paljudel patsientidel treemorist sõltumatult. Kui arstid liigutavad jäika liigest, tekivad poolrütmilised tõmblused, sest jäikuse intensiivsus varieerub, põhjustades rataslaadset efekti (hammasratta-jäikus).

* rigiidsus • med jäikus, kangus (nt jäsemeil)

Parkinsoni tõve puhul on tüüpilised aeglased liigutused (bradükineesia). Korduva motoorse tegevuse tulemuseks on liigutuste amplituudi progresseeruv või püsiv vähenemine (hüpokineesia) ja liigutusi on raske alustada (akineesia).

Rigiidsus ja hüpokineesia võivad põhjustada lihasvalu ja väsimustunnet. Nägu muutub maskilaadseks (hüpomiimika), suu on avatud ja silmapilgutused on vähenenud. Ülemäärane süljevoolus (sialorröa) võib kaasa aidata puude tekkimisele.

Hüpokineesia ja distaalsete lihaste halvenenud kontroll põhjustavad mikrograafiat (väga väikeste tähtedega kirjutamine) ja muudavad igapäevategevused üha raskemaks.

Parkinsoni tõve puhul võib hiljem tekkida posturaalne ebastabiilsus; kui see esineb haiguse alguses, tuleb kahtlustada alternatiivseid diagnoose. Patsientidel on raskusi kõndima hakkamisel, pööramisel ja peatumisel. Nad kõnnivad lühikeste sammudega, hoiavad käsi vöökohani paindunult ja liigutavad käsi vähe või üldse mitte iga sammuga. Sammud võivad tahtmatult kiireneda, samal ajal kui sammu pikkus järk-järgult lüheneb; see kõndimishäire, mida nimetatakse festinatsiooniks (festination), on sageli kõndimise pidurdumise eelkäija (kui kõndimine ja muud tahtlikud liigutused võivad ilma hoiatuseta äkki peatuda). Kalduvus kukkuda ettepoole (propulsioon) või tahapoole (retropulsioon), kui raskuskese on nihkunud, tuleneb posturaalsete reflekside kadumisest. Kehahoiak muutub küürjaks.

Umbes kolmandikul patsientidest tekib dementsus, tavaliselt Parkinsoni tõve hilisemas staadiumis. Selle arengu varajased ennustajad on ruumilise nägemise häired (nt eksimine autojuhtimise ajal) ja vähenenud verbaalne sujuvus.

Sageli esineb unehäireid. Unetus võib tuleneda noktuuriast või võimetusest voodis pöörata. Unepuudus võib süvendada depressiooni ja kognitiivseid häireid ning soodustada liigset päevast unisust. Võib tekkida kiire silmade liikumise (REM) unekäitumishäire; selle häire puhul esineb REM-une ajal verbaliseerimist ja kontrollimatuid, võib-olla vägivaldseid jäsemete liigutusi, sest REM-une ajal tavaliselt esinev halvatus puudub. REM-une käitumishäirega kaasnevad sageli varajased neurodegeneratiivsed tunnused, mis esinevad peamiselt alfa-sünukleiinipaatiaga patsientidel, mis võivad eelneda ja/või suurendada Parkinsoni tõve, mitme süsteemi atroofia või Lewy kehadega dementsuse tekkimise riski.

Tavaliselt tekivad neuroloogilised sümptomid, mis ei ole seotud parkinsonismiga, sest sünukleinopaatia esineb teistes kesk-, perifeerse ja autonoomse närvisüsteemi piirkondades. Näited on järgmised:

• südame peaaegu üldine sümpaatiline denervatsioon, mis aitab kaasa ortostaatilisele hüpotensioonile.
• söögitoru düsmotiilsus, mis põhjustab düsfaagiat ja suurenenud aspiratsiooniriski.
• alumine soolestiku düsmotiilsus, mis aitab kaasa kõhukinnisusele.
• uriini kõhklus (hesitancy) ja/või tungivus (urgency), mis võib viia inkontinentsini (tavaline).
• Anosmia (sageli)

Mõnedel patsientidel tekivad mõned neist sümptomitest enne Parkinsoni tõve motoorseid sümptomeid ja sageli süvenevad need aja jooksul.

Seborroiline dermatiit on samuti tavaline.

Parkinsoni tõve diagnoosimine

• Peamiselt kliiniline hindamine, mis põhineb motoorsetel sümptomitel

Parkinsoni tõve diagnoosimine on kliiniline. Parkinsoni tõbe kahtlustatakse patsientidel, kellele on iseloomulik ühepoolne puhkeoleku treemor, vähenenud liikumine või jäikus. Sõrmelt ninale koordinatsiooni testimisel kaob (või nõrgeneb) treemor testitava jäseme puhul.

Neuroloogilise uuringu ajal ei suuda patsiendid hästi sooritada kiiresti vahelduvaid või kiireid järjestikuseid liigutusi. Tunnetus ja tugevus on tavaliselt normaalsed. Refleksid on normaalsed, kuid neid võib olla raske esile kutsuda märgatava treemori või jäikuse tõttu.

Parkinsoni tõvest tingitud aeglustunud ja vähenenud liikumist tuleb eristada kortikospinaalsete närvijuhteteede kahjustustest tingitud vähenenud liikumisest ja spastilisusest. Erinevalt Parkinsoni tõvest põhjustavad kortikospinaalsete traktide kahjustused järgmist.

• Parees (nõrkus või halvatus), eelistatult distaalsetes antigraviilsetes lihastes.
• Hüperrefleksia
• Extensor plantar’i reaktsioonid (Babinski märk).
• Spastilisus, mis suurendab lihastoonust proportsionaalselt lihasele asetatud venituse kiiruse ja astmega, kuni vastupanu järsku ära sulab -(lükandnoa (clasp-knife)-fenomen)).

Parkinsoni tõve diagnoosi toetavad ka muud tunnused, nagu harv silmade pilgutamine, näoilme puudumine ja kõnnakuhäired. Esineb ka posturaalne ebastabiilsus, kuid kui see esineb haiguse varases staadiumis, peaksid arstid kaaluma teisi võimalikke diagnoose.

Vanematel patsientidel tuleb enne Parkinsoni tõve diagnoosimist välistada muud võimalikud spontaansete liigutuste vähenemise või lühikese sammuga kõnnaku põhjused, nagu raske depressioon, hüpotüreoidism või antipsühhootikumide või teatud antiemeetikumide kasutamine.

Parkinsoni tõve eristamiseks sekundaarsest või ebatüüpilisest parkinsonismist testivad arstid sageli reageerimist levodopale. Suur ja püsiv vastus toetab tugevalt Parkinsoni tõbe. Kui vastus levodopale on tagasihoidlik või puudub vähemalt 1200 mg ööpäevas, siis on tegemist mõne muu parkinsonismi vormiga. Sekundaarse või ebatüüpilise parkinsonismi põhjuseid saab kindlaks teha järgmiselt

• põhjalik anamneesi, sealhulgas töö-, ravimi- ja perekonna anamneesi.
• neuroloogiliste puudujääkide hindamine, mis on iseloomulikud muudele häiretele kui Parkinsoni tõbi.
• Neuroimaging (piltdiagnostika), kui patsientidel on ebatüüpilised tunnused (nt varajased kukkumised, varajased kognitiivsed häired, ideomotoorne apraksia [võimetus käežeste imiteerida], hüperrefleksia).

Parkinsoni tõve ravi

• Karbidopa/levodopa (peamine ravimeetod)
• Amantadiin, MAO B-tüüpi (MAO-B) inhibiitorid või üksikutel patsientidel antikolinergilised ravimid.
• Dopamiini agonistid
• Katehool O-metüültransferaasi (COMT) inhibiitorid, mida kasutatakse alati koos levodopaga, eriti kui vastus levodopale on kadumas.
• Operatsioon, kui ravimid ei kontrolli sümptomeid piisavalt või kui neil on talumatuid kõrvaltoimeid.
• Harjutused ja kohanemismeetmed

Parkinsoni tõve sümptomite leevendamiseks kasutatakse tavaliselt paljusid suukaudseid ravimeid

Levodopa on kõige tõhusam ravi. Kui Parkinsoni tõbi süveneb, mõnikord varsti pärast diagnoosimist, võib vastus levodopale siiski kaduda, põhjustades motoorsete sümptomite kõikumist ja düskineesiaid (vt allpool). Levodopa võtmise aja lühendamiseks ja seega nende mõjude minimeerimiseks võivad arstid kaaluda nooremate, kerge puudega patsientide ravi esmalt järgmiste ravimitega:

• MAO-B inhibiitorid (selegiliin, rasagiliin)
• dopamiini agonistid (nt pramipeksool, ropinirool, rotigotiin)
• Amantadiin (mis on samuti parim valik, kui püütakse vähendada tippdoosi düskineesiaid).

Kui need ravimid ei suuda siiski sümptomeid piisavalt kontrollida, peaksid arstid viivitamatult alustama levodopa kasutamist, sest see võib tavaliselt elukvaliteeti oluliselt parandada. Tõendid näitavad nüüd, et ravi  levodopa muutub ebatõhusaks pigem haiguse progresseerumise kui kumulatiivse levodopa-ekspositsiooni tõttu, nagu varem arvati, seega ei kiirenda levodopa varajane kasutamine tõenäoliselt ravimi ebatõhusust.

Vanematel patsientidel vähendatakse sageli annuseid. Vältitakse sümptomeid põhjustavaid või süvendavaid ravimeid, eriti antipsühhootikume.

Levodopa

Levodopa, dopamiini metaboolne lähteaine, läbib vere-aju barjääri basaalganglionidesse, kus see dekarboksüülitakse dopamiiniks. Perifeerse dekarboksülaasi inhibiitori karbidopa samaaegne manustamine takistab levodopa dekarboksüleerimist dopamiiniks väljaspool aju (perifeerselt), vähendades seega terapeutilise taseme saavutamiseks ajus vajalikku levodopa annust ja minimeerides perifeerses ringluses oleva dopamiini põhjustatud kõrvaltoimeid.

Levodopa on kõige tõhusam bradükineesia ja rigiidsuse leevendamisel ning vähendab sageli oluliselt treemorit.

Levodopa sagedased lühiajalised kõrvaltoimed on

• Iiveldus
• Oksendamine
• Peapööritus

Tavalised pikaajalised kõrvaltoimed on järgmised

• Psüühika ja psühhiaatrilised kõrvalekalded (nt deliirium koos segasusega, paranoia, visuaalsed hallutsinatsioonid, punding [keerulised, korduvad, stereotüüpsed käitumisviisid]).
• Motoorne düsfunktsioon (nt düskineesia, motoorne kõikumine).

Hallutsinatsioonid ja paranoia esinevad kõige sagedamini eakatel patsientidel ja patsientidel, kellel on kognitiivne kahjustus või dementsus.

Düskineesiaid põhjustav annus kipub haiguse edenedes vähenema. Aja jooksul lähenevad terapeutilise kasu saamiseks vajalik annus ja düskineesiaid põhjustav annus.

Karbidopa/levodopa annust suurendatakse vastavalt talutavusele iga 4-7 päeva järel, kuni saavutatakse maksimaalne kasu või tekivad kõrvaltoimed. Kõrvaltoimete riski võib minimeerida, alustades väikese annusega, näiteks pool 25/100 mg karbidopa/levodopa tabletist 3 või 4 korda päevas (12,5/50 mg 3 või 4 korda päevas), ja suurendades annust aeglaselt umbes ühe 25/100 mg tabletini kuni 4 korda päevas. Patsiendi taluvuse ja ravivastuse alusel võivad arstid suurendada annust iga nädal kuni 2 või 3 tabletini 4 korda päevas. Harvemini võib levodopa annust suurendada kuni 3 tabletini 5 korda päevas. Enamik Parkinsoni tõvega patsiente vajab 400 kuni 1200 mg levodopat ööpäevas jagatud annustena iga 2 kuni 5 tunni järel, kuid väga harva vajavad mõned malabsorptsiooniga patsiendid kuni 3000 mg ööpäevas.

Eelistatavalt ei tohi levodopat manustada koos toiduga, sest valk võib vähendada levodopa imendumist. Levodopa neli kuni viis annust päevas on soovitatav, et vähendada levodopa plasmataseme kõikumise mõju erinevatele basaalganglionidele, mis võib põhjustada motoorseid kõikumisi ja düskineesiaid.

Kui levodopa perifeersed kõrvaltoimed (nt iiveldus, oksendamine, posturaalne peapööritus) on ülekaalus, võib aidata karbidopa koguse suurendamine. Karbidopa annused kuni 150 mg on ohutud ja ei vähenda levodopa efektiivsust.

Domperidooni võib kasutada levodopa (ja teiste parkinsonivastaste ravimite) kõrvaltoimete raviks. See blokeerib perifeersed dopamiiniretseptorid ja ei ületa vere-aju barjääri, et mõjutada aju. Vähendades levodopa dekarboksüülimist dopamiiniks, vähendab domperidoon levodopa perifeerset kõrvaltoimet, vähendades sellega iiveldust, oksendamist ja ortostaatilist hüpotensiooni. Soovitatavad annused on

• Kohese vabanemisega: 10 mg suu kaudu 3 korda päevas, vajadusel suurendatakse kuni 20 mg 3 korda päevas.
• Toimeainet prolongeeritult vabastav: 30 kuni 60 mg üks kord hommikul (see annus võib olla piisav, et kontrollida levodopa perifeerset kõrvaltoimet).

Domperidoon ei ole USAs tavapäraselt kättesaadav.

Karbidopa/levodopa lahustuvat suukaudset vahetut ravimvormi saab võtta ilma veeta; see vorm on kasulik patsientidele, kellel on neelamisraskusi. Annused on samad, mis lahustumatu kohese vabanemisega karbidopa/levodopa puhul.

Saadaval on karbidopa/levodopa kontrollitud vabanemisega preparaat; seda kasutatakse siiski tavaliselt ainult öiste sümptomite raviks, sest koos toiduga manustamisel võib see imenduda ebaühtlaselt ja see on maos kauem kui koheselt vabanev vorm.

Levodopa uued manustamisviisid on saadaval või väljatöötamisel, kuid ükski neist ei ole veel osutunud paremaks kui koheselt vabastatav karbidopa/levodopa 25/100 mg.

Mõnikord tuleb levodopat kasutada motoorse funktsiooni säilitamiseks vaatamata levodopast põhjustatud hallutsinatsioonidele või deliiriumile. Sellistel juhtudel saab hallutsinatsioone ja deliiriumi ravida ravimitega.

Psühhoosi on ravitud suukaudse kvetiapiini või klozapiiniga; need ravimid, erinevalt teistest antipsühhootikumidest (nt risperidoon, olansapiin, kõik tüüpilised psühhootikumid), ei süvenda parkinsonistlikke sümptomeid. Kvetiapiini võib alustada 25 mg öösel ja suurendada 25 mg kaupa iga 1-3 päeva järel kuni 400 mg öösel või 200 2 korda päevas. Kuigi klozapiin on kõige tõhusam, on selle kasutamine piiratud, sest agranulotsütoos on ohtlik (hinnanguliselt esineb 1% patsientidest). Klozapiini kasutamisel on annus 12,5 kuni 50 mg üks kord ööpäevas kuni 12,5 kuni 25 mg 2 korda ööpäevas. Täielik vereanalüüs (CBC) tehakse 6 kuu jooksul iganädalaselt ja veel 6 kuu jooksul iga 2 nädala järel ning seejärel iga 4 nädala järel. Sagedus võib siiski varieeruda sõltuvalt vere valgeliblede (WBC) arvust. Hiljutised tõendid näitavad, et pimavanseriin on psühhootiliste sümptomite puhul tõhus ja ei süvenda parkinsonistlikke sümptomeid; ka ravimite jälgimine ei tundu vajalik. Kuni tõhususe ja ohutuse edasise kinnitamiseni võib pimavanseriinist saada psühhoosi raviks Parkinsoni tõve korral.

Pärast 2 kuni 5-aastast ravi esineb enamikul patsientidel ravivastuse kõikumine levodopale ning sümptomite kontroll võib ettearvamatult kõikuda tõhusa ja ebaefektiivse vahel (on-off-fluktuatsioonid), kuna vastus levodopale hakkab vähenema. Sümptomid võivad ilmneda enne järgmist plaanilist annust (nn off-efektid). Düskineesiad ja välismõjud tulenevad levodopa farmakokineetiliste omaduste (eriti selle lühikese poolväärtusaja kui suukaudse ravimi) ja haiguse progresseerumise kombinatsioonist.

Parkinsoni tõve varases staadiumis on piisavalt elujõulisi neuroneid, et puhverdada dopamiinergiliste retseptorite üleküllastumist substantia nigras. Selle tulemusena on düskineesia esinemine vähem tõenäoline ja levodopa terapeutiline toime kestab kauem, sest liigne levodopa võetakse tagasi ja taaskasutatakse. Dopamiinergiliste neuronite edasise ammendumisega küllastab iga levodopa annus üha rohkem dopamiiniretseptoreid, mille tulemuseks on düskineesiad ja motoorsed kõikumised, sest levodopa toimetamine substantia nigra’sse muutub sõltuvaks levodopa plasma poolväärtusajast (1,5 kuni 2 tundi).

Düskineesiad tulenevad siiski peamiselt haiguse progresseerumisest ja ei ole otseselt seotud kumulatiivse kokkupuutega levodopaga, nagu varem arvati. Haiguse progresseerumine on seotud suukaudse levodopa pulsatoorse manustamisega, mis sensibiliseerib ja muudab glutamatergilisi retseptoreid, eriti NMDA (N-metüül-d-aspartaadi) retseptoreid. Lõpuks lüheneb iga annuse järgne paranemisperiood ja ravimi poolt põhjustatud düskineesia põhjustab akineesiast düskineesiasse üleminekut. Traditsiooniliselt hoitakse selliseid kõikumisi, hoides levodopa annust võimalikult väiksena ja kasutades nii lühikesi annustamisintervalle kui iga 1-2 tunni järel, mis on ebapraktiline. Alternatiivsete meetodite hulka, mis vähendavad akineetilisi aegasid, kuuluvad dopamiini agonistide ning COMT ja/või MAO inhibiitorite täiendav kasutamine; amantadiin võib aidata düskineesiaid hallata.

Levodopa/karbidopa soolestiku geeli preparaati (saadaval Euroopas) võib manustada pumba abil, mis on ühendatud proksimaalsesse peensoolde sisestatud toitetoruga. Seda preparaati uuritakse patsientide raviks, kellel on rasked motoorsed kõikumised ja/või düskineesiad, mida ei ole võimalik ravimitega leevendada ja kes ei ole kandidaadid sügava ajustimulatsiooni jaoks. See preparaat näib oluliselt vähendavat väljalülitusaegu ja suurendavat elukvaliteeti.

Amantadiin

Amantadiini kasutatakse kõige sagedamini järgmistel juhtudel:

• Levodopa suhtes sekundaarsete düskineesiate leevendamiseks.
• vähendada treemorit

Amantadiin on kasulik monoteraapiana varase, kerge parkinsonismi korral ja hiljem võib seda kasutada levodopa toime suurendamiseks. See võib suurendada dopamiinergilist aktiivsust, antikolinergilist toimet või mõlemat. Amantadiin on ka NMDA-retseptori antagonist ja võib seega aidata aeglustada Parkinsoni tõve ja düskineesia progresseerumist. Monoteraapiana kasutamisel kaotab amantadiin sageli oma efektiivsuse mitme kuu pärast.

Dopamiini agonistid

Need ravimid aktiveerivad otseselt dopamiini retseptoreid basaalganglionides. Nende hulka kuuluvad

• Pramipeksool (0,75 kuni 4,5 mg suu kaudu [ööpäevane koguannus])
• Ropinirool (3 kuni 6 mg suu kaudu kuni 24 mg [ööpäevane koguannus])
• Rotigotiin (transdermaalselt manustatuna 2 kuni 8 mg [ööpäevane koguannus])
• Apomorfiin (manustatuna süstina 2 kuni 30 mg [ööpäevane koguannus])

Apomorfiini kasutatakse ägeda intermitteeriva bradükineesia raviks; annus on 2 kuni 30 mg subkutaanselt vastavalt vajadusele, alustades 2 mg-st üks kord päevas, seejärel suurendatakse järk-järgult kuni maksimaalselt 6 mg-ni 5 korda päevas).

Bromokriptiini võib mõnes riigis veel kasutada, kuid Põhja-Ameerikas on selle kasutamine suuresti piiratud hüpofüüsi adenoomide raviga, sest see suurendab südameklapi fibroosi ja pleura fibroosi riski.

Pergoliid, vanem emajuurtest saadud dopamiini agonist, kõrvaldati turult, sest see suurendas südameklapi fibroosi riski.

Suukaudseid dopamiini agoniste võib kasutada monoteraapiana, kuid sellisena on nad harva efektiivsed kauem kui paar aastat. Nende ravimite kasutamine ravi alguses koos väikeste levodopa annustega võib olla kasulik patsientidel, kellel on suur risk düskineesia ja on-off toime tekkeks (nt < 60-aastastel patsientidel). Dopamiini agonistid võivad siiski olla kasulikud haiguse kõikides staadiumites, sealhulgas täiendava ravina hilisemates staadiumides. Kõrvaltoimed võivad piirata suukaudsete dopamiini agonistide kasutamist. 1 kuni 2% patsientidest võivad need ravimid põhjustada kompulsiivset hasartmängusõltuvust, ülemäärast ostlemist, hüperseksuaalsust või liigset söömist, mis nõuab annuse vähendamist või põhjusliku ravimi ärajätmist ja võimalusel ravimiklassi vältimist.

Pramipeksooli ja ropinirooli võib suukaudselt manustatuna kasutada varajase Parkinsoni tõve korral levodopa asemel või koos sellega või vajadusel ja ilma vastunäidustusteta lisada ravile kaugelearenenud haiguse korral. Nende ravimite poolväärtusaeg on 6 kuni 12 tundi ja neid võib võtta 3 korda päevas koheselt vabastatavate preparaatidena. Neid võib võtta ka kord ööpäevas toimeainet püsivalt vabastavate preparaatidena, mis aitavad vähendada vere taseme tippu ja madalseisu. Päevane unisus on tavaline kõrvaltoime.

Rotigotiin, mida manustatakse transdermaalselt üks kord päevas, pakub pidevat dopamiinergilist stimulatsiooni võrreldes teiste viiside kaudu manustatavate ravimitega. Annust alustatakse 2 mg-ga üks kord päevas ja tavaliselt suurendatakse 6 mg-ni üks kord päevas. Väljaspool USA-d võidakse soovitada suuremaid annuseid (8 mg).

Apomorfiin on süstitav dopamiini agonist, mida kasutatakse päästeteraapiana, kui kõrvaltoimed on sagedased ja rasked. Toime algus on kiire (5 kuni 10 minutit), kuid toime kestus on lühike (60 kuni 90 minutit). Apomorfiini 2 kuni 6 mg subkutaanselt võib manustada kuni 5 korda päevas vastavalt vajadusele. Esmalt manustatakse 2 mg prooviannus, et kontrollida ortostaatilise hüpotensiooni esinemist. Vererõhku kontrollitakse lamavas ja seisvas asendis enne ravi ning 20, 40 ja 60 minutit pärast ravi. Muud kõrvaltoimed on sarnased teiste dopamiini agonistide omadega. Iiveldust saab vältida, kui alustada trimetobensamiidi 300 mg suukaudselt 3 korda päevas 3 päeva enne apomorfiini manustamist ja jätkata trimetobensamiidi manustamist esimese 2 ravikuu jooksul.

Apomorfiin, mida manustatakse nahaaluse pumba abil, on mõnes riigis saadaval; seda võib kasutada levodopa pumba asemel patsientidel, kellel on kaugelearenenud Parkinsoni tõbi ja kes ei ole kandidaadid funktsionaalseks kirurgiliseks operatsiooniks.

Selektiivsed MAO-B inhibiitorid

Selektiivsete MAO-B inhibiitorite hulka kuuluvad selegiliin ja rasagiliin.

Selegiliin inhibeerib ühte kahest peamisest ensüümist, mis lagundavad dopamiini ajus, pikendades seeläbi iga levodopa annuse toimet. Mõnel patsiendil, kellel on kerge kõrvaltoime, aitab selegiliin pikendada levodopa efektiivsust. Esialgu monoteraapiana kasutatuna kontrollib selegiliin kergeid sümptomeid; selle tulemusena võib levodopa kasutamist edasi lükata umbes 1 aasta võrra. Annus 5 mg suukaudselt 2 korda päevas ei põhjusta hüpertensiivset kriisi, mis ravimi amfetamiinilaadsete metaboliitide tõttu mõnikord vallandub, kui mitteselektiivset MAO inhibiitorit kasutavad patsiendid tarbivad toiduainetes (nt mõnedes juustudes) sisalduvat türamiini. Kuigi selegiliinil ei ole praktiliselt mingeid kõrvaltoimeid, võib see võimendada levodopa poolt põhjustatud düskineesiaid, vaimseid ja psühhiaatrilisi kõrvaltoimeid ning iiveldust, mis nõuab levodopa annuse vähendamist. Selegiliin on saadaval ka bukaalseks imendumiseks mõeldud preparaadina (zydis-selegiliin).

Rasagiliin inhibeerib samu ensüüme kui selegiliin. See on efektiivne ja hästi talutav varajase ja hilisema haiguse korral; rasagiliini 1 mg suukaudselt üks kord ööpäevas kasutamine on sarnane selegiliini kasutamisega. Erinevalt selegiliinist ei ole tal amfetamiini sarnaseid metaboliite, mistõttu teoreetiliselt on rasagiliini puhul hüpertensiivse kriisi tekkimise risk türamiini tarbimisel väiksem.

Antikolinergilised ravimid

Antikolinergilisi ravimeid võib kasutada monoteraapiana Parkinsoni tõve alguses ja hiljem levodopa täiendamiseks. Need on kõige tõhusamad treemori puhul. Annuseid suurendatakse väga aeglaselt. Kõrvaltoimete hulka võivad kuuluda kognitiivsed häired ja suukuivus, mis on eriti tülikad eakatele patsientidele ja võivad olla nende ravimite kasutamise peamiseks probleemiks. Seega kasutatakse antikolinergilisi ravimeid tavaliselt ainult noortel patsientidel, kellel on treemori domineeriv Parkinsoni tõbi või kellel on mõned düstoonilised komponendid. Harva kasutatakse neid täiendava ravina eakamatel patsientidel, kellel ei ole kognitiivseid häireid või psühhiaatrilisi häireid.

Mõned hiiremudelil tehtud uuringud näitavad, et antikolinergiliste ravimite kasutamist tuleks piirata, sest need ravimid näivad suurendavat tau patoloogiat ja neurodegeneratsiooni; suurenemise ulatus korreleerub ravimi tsentraalse antikolinergilise aktiivsusega.

Tavaliselt kasutatavad antikolinergilised ravimid on järgmised

• Benztropiin: 0,5 mg öösel kuni 1 mg 2 korda päevas kuni 2 mg 3 korda päevas
• Triheksüfenidüül: 1 mg 3 korda päevas kuni 2 kuni 5 mg 3 korda päevas

Antikolinergilise toimega antihistamiinid (nt difenhüdramiin 25 kuni 50 mg 2 kuni 4 korda päevas või fenadriin 50 mg suukaudselt üks kuni 4 korda päevas) on aeg-ajalt kasulikud treemori raviks.

Antikolinergilised tritsüklilised antidepressandid (nt amitriptüliin 10 kuni 150 mg suu kaudu magamamineku ajal), kui neid kasutatakse depressiooni korral, võivad olla kasulikud levodopa lisana.

Katehooli O-metüültransferaasi (COMT) inhibiitorid.

Need ravimid (nt entakapoon, tolkapoon) pärsivad levodopa ja dopamiini lagunemist ja tunduvad seetõttu olevat kasulikud levodopa lisandid. Neid kasutatakse tavaliselt patsientidel, kes on pikka aega võtnud levodopat, kui vastus levodopale väheneb järk-järgult annustamisintervallide lõpus (nn kulumisnähtus),

Entakapooni võib kasutada kombinatsioonis levodopa ja karbidopaga. Iga võetud levodopa annuse kohta manustatakse 200 mg entakapooni, maksimaalselt 200 mg 8 korda päevas.

Tolkapoon on tugevam COMT-inhibiitor, sest see võib ületada vere-aju barjääri; seda kasutatakse siiski harvemini, sest harva on teatatud maksatoksilisusest. See on sobiv variant, kui entakapoon ei kontrolli piisavalt kõrvaltoimeid. Tolkapooni annust suurendatakse järk-järgult 100 mg-st kuni 200 mg-ni 3 korda päevas. Maksaensüüme tuleb regulaarselt jälgida. Tolkapoon tuleb lõpetada, kui alaniinaminotransferaasi (ALT) või aspartaataminotransferaasi (AST) tase tõuseb kahekordseks või suuremaks kui normi ülemine piir või kui sümptomid ja nähud viitavad maksakahjustusele.

Opikapoon on uus 3. põlvkonna COMT-inhibiitor (hiljuti USAs heaks kiidetud), mis näib olevat Parkinsoni tõvega patsientidel tõhus ja ohutu. Erinevalt tolkapoonist ja entakapoonist ei nõua opikapoon jälgimist perioodiliste laboratoorsete testidega ega mitmekordset suukaudset manustamist. Soovitatav annus on 50 mg magamamineku ajal.

Operatsioon

Kui ravimid on ebaefektiivsed ja/või neil on talumatuid kõrvaltoimeid, võib kaaluda operatsiooni, sealhulgas sügavat ajustimulatsiooni ja lesioonikirurgiat.

Subtaalamuse tuuma või globus pallidus interna süvastimulatsiooni soovitatakse sageli patsientidele, kellel on levodopa poolt põhjustatud düskineesia või märkimisväärsed motoorsed kõikumised; see protseduur võib moduleerida basaalganglionide üleaktiivsust ja seega vähendada Parkinsoni tõvega patsientidel parkinsonistlikke sümptomeid. Ainult treemoriga patsientide puhul soovitatakse mõnikord talamuse ventralis intermediaarse tuuma stimuleerimist; kuna enamikul patsientidel on aga ka teisi sümptomeid, eelistatakse tavaliselt subtaalamuse tuuma stimuleerimist, mis leevendab nii treemorit kui ka teisi sümptomeid. Kui peamine probleem on ebapiisav kontroll düskineesia üle või kui patsientidel on suurenenud risk kognitiivse languse tekkeks, on hea sihtmärk globus pallidus interna.

Lesiooni operatsiooni eesmärk on peatada globus pallidus interna’st talamusele suunatud üleaktiivsus; tremori kontrollimiseks tehakse mõnikord talamotoomiat tremori domineeriva Parkinsoni tõvega patsientidel. Leksiooniline operatsioon ei ole siiski pöörduv ja seda ei saa aja jooksul moduleerida; kahepoolset lesioonilist operatsiooni ei soovitata, sest sellel võivad olla rasked kõrvaltoimed, nagu düsfaagia ja düsartria. Subtaalamuse tuumaga seotud leseeriv operatsioon on vastunäidustatud, sest see põhjustab rasket ballismi.

Patsiendi valik on Parkinsoni tõve puhul kõige olulisem tegur eduka funktsionaalse operatsiooni läbiviimiseks. Kirurgiat kaalutakse tavaliselt siis, kui düskineesia ja/või motoorsete fluktuatsioonide ravimitega ravimine on ebaefektiivne või väga piiratud. Ravimravi võib olla ebapiisav, sest ravimil on kõrvaltoimeid, mis takistavad levodopa annuse edasist suurendamist, mis võiks sümptomeid vähendada.

Muud valikukriteeriumid on järgmised

• 5-15 aastat kestnud Parkinsoni tõbi
• patsiendi vanus < 70 aastat

Puudub märkimisväärne kognitiivne langus, puuduvad afektiivsed häired ja sõltuvalt oodatavast elueast ei ole terminaalset haigust (nt vähk, krooniline neerupuudulikkus, maksapuudulikkus, märkimisväärne kardiopaatia, kontrollimatu suhkurtõbi või hüpertensioon).

Kognitiivse kahjustuse, dementsuse või psühhiaatrilise häirega patsiendid ei ole sobivad kandidaadid operatsiooniks, sest neurokirurgia võib süvendada kognitiivset kahjustust ja psühhiaatrilisi häireid ning täiendava vaimse kahjustuse risk kaalub üles igasuguse motoorse funktsiooni paranemisest saadava kasu.

Kõrge intensiivsusega fookustatud ultraheli (HIFU) (high-Intensity focused ultrasound)

MR-juhitavat suure intensiivsusega fookustatud ultraheli võib kasutada Parkinsoni tõvega patsientidel ravimite suhtes refraktaarse raske treemori kontrollimiseks. Selle protseduuriga saab talamuse ventraalset vahepealset tuuma ablateerida minimaalse verejooksu ja infektsiooni riskiga, mis võib tekkida invasiivsemate neurokirurgiliste protseduuride kasutamisel.

Praegu tehakse uuringuid, et määrata kindlaks MR-juhitava suure intensiivsusega fookustatud ultraheli ohutus ja tõhusus, mille eesmärk on ravida treemorit, jäikust, akineesiat ja muid Parkinsoni tõve kardinaalseid tunnuseid, suunates sihtmärgiks subthalamuse tuuma ja sisemise globus palliduse.

Füüsilised meetmed

Eesmärgiks on aktiivsuse maksimeerimine. Patsiendid peaksid suurendama igapäevaseid tegevusi nii palju kui võimalik. Kui see ei ole võimalik, võib füüsiline või tegevusteraapia, mis võib hõlmata regulaarset treeningprogrammi, aidata neid füüsiliselt konditsioneerida. Terapeudid võivad õpetada patsientidele kohanemisstrateegiaid ja aidata neil teha kodus asjakohaseid kohandusi (nt paigaldada käepidemed, et vähendada kukkumisohtu).

Et vältida või leevendada kõhukinnisust (mis võib tuleneda haigusest, parkinsonivastastest ravimitest ja/või liikumatusest), peaksid patsiendid tarbima kiudainerikast dieeti, võimalusel liikuma ja jooma piisavas koguses vedelikku. Abiks võivad olla toidulisandid (nt psyllium) ja stimuleerivad lahtistid (nt bisakodüül 10-20 mg suu kaudu üks kord päevas).

Hooldaja ja elu lõpu probleemid

Kuna Parkinsoni tõbi on progresseeruv, vajavad patsiendid lõpuks abi tavapäraste igapäevaste tegevuste sooritamisel. Hooldajad tuleks suunata ressursside juurde, mis aitavad neil saada teavet Parkinsoni tõve füüsiliste ja psühholoogiliste mõjude kohta ning võimaluste kohta, kuidas aidata patsienti võimalikult hästi toimida. Kuna selline hooldus on väsitav ja stressirohke, tuleks hooldajat julgustada võtma ühendust tugirühmadega, et saada sotsiaalset ja psühholoogilist tuge.

Lõpuks muutub enamik patsiente raskelt invaliidistunud ja liikumisvõimetuks. Nad võivad olla võimetud sööma, isegi kui nad saavad abi. Kuna neelamine muutub üha raskemaks, on oht surra aspiratsioonipneumoonia tõttu. Mõne patsiendi jaoks võib hooldekodu olla parim koht hoolduseks.

Enne Parkinsoni tõvega inimeste töövõimetuks muutumist peaksid nad koostama eelnevad korraldused, milles nad märgivad, millist arstiabi nad soovivad elu lõpul.

Kokkuvõte.

• Parkinsoni tõbi on sünukleinopaatia ja võib seega kattuda teiste sünukleinopaatiatega (nt Lewy kehadega dementsus, mitmese süsteemi atroofia).
• Kahtlustage Parkinsoni tõbe iseloomulike tunnuste alusel: puhkeoleku treemor, lihasjäikus, aeglane ja vähenenud liikumine ning posturaalne ja kõnni ebastabiilsus.
• Eristada Parkinsoni tõbi sarnaseid sümptomeid põhjustavatest häiretest peamiselt anamneesi ja füüsilise läbivaatuse tulemuste alusel, kuid ka testida reageerimist levodopale; mõnikord on kasulik neurovisuaalne pildistamine.
• Tavaliselt kasutatakse levodopat/karbidopat (põhiline ravi), kuid enne levodopat/karbidopat ja/või koos sellega võib kasutada ka teisi ravimeid (amantadiin, dopamiini agonistid, MAO-B inhibiitorid, COMT inhibiitorid).
• Kaaluda tuleb kirurgilisi protseduure, näiteks sügavat ajustimulatsiooni, kui patsientidel on sümptomid, mis ei allu optimaalsele ravimitele ja neil ei ole kognitiivseid häireid ega psühhiaatrilisi häireid.

TABEL

Mõned tavaliselt kasutatavad suukaudsed parkinsonivastased ravimid

Ravim	Algannus	Keskmine ööpäevane annus ja maksimaalne annus, kui see on kohaldatav.	Peamised kõrvaltoimed
Dopamiini lähteained (Dopamin precursors)
Karbidopa/levodopa 10/100, 25/100 või 25/250 mg (koheselt vabastatav või lahustuv)	1/2-1 tablett 25/100 mg 3 või 4 korda päevas	1-3 tabletti 25/100 mg 4 korda päevas	Tsentraalne toime: Uimasus, segasus, ortostaatiline hüpotensioon, psühhootilised häired, õudusunenäod, düskineesia. Perifeersed: Iiveldus, anoreksia, punetus kõhukrambid, kõhukinnisus, kõhukinnisus, südamepekslemine. Äkilise katkestamise korral: Neuroleptiline maliigne sündroom
Karbidopa/levodopa 25/100 või 50/200 mg (kontrollitud vabanemisega; soovitatav ainult öiste [mitte päevaste] sümptomite korral).	1 tablett 25/100 mg enne magamaminekut	2 tabletti 50/200 mg enne magamaminekut
Viirusevastane ravim
Amantadiin	100 mg üks kord päevas	100-200 mg 2 korda päevas	Segasus, uriinipidamatus, jalgade turse, kõrgenenud silmasisese rõhu, livedo reticularis Harva, ravi katkestamisel või annuse vähendamisel: Neuroleptiline maliigne sündroom
Dopamiini agonistid
Pramipeksool	0,125 mg 3 korda päevas	0,5-1 mg 3 korda päevas Maksimaalne annus: 4,5 mg ööpäevas	Pikendatud toimeainet eraldav ravimvorm: Võib manustada üks või kaks korda päevas Iiveldus, oksendamine, peapööritus (ortostaatilise hüpotensiooni tõttu), hallutsinatsioonid, impulsside kontrolli häired (hasartmängud, ostlemine, liigne söömine, kogumine). Ainult rotigotiini plaastri puhul punetus, sügelus ja turse jalgades ja manustamiskohas
Ropinirool	0,25 mg 3 korda päevas	3-4 mg 3 korda päevas Maksimaalne annus: 24 mg ööpäevas Pikendatud toimeainet eraldav ravimvorm: Võib manustada üks kord päevas
Rotigotiin	2 mg päevas (plaaster)	4, 6 või 8 mg ööpäevas plaastrina, mida kasutatakse iga päev.
Antikolinergilised ravimid*
Benztropiin	0,5 mg öösel	1 mg 2 korda päevas-2 mg 3 korda päevas	Uimasus, suukuivus, uriinipidamatus, kõhukinnisus, hägune nägemine Eriti eakatel patsientidel: Segasus, deliirium, vähenenud higistamise tõttu halvenenud termoregulatsioon.
Triheksifenidüül	1 mg 3 korda päevas	2-5 mg 3 korda päevas
B-tüüpi monoamiini oksüdaasi (MAO-B) inhibiitorid
Rasagiliin	0,5 mg üks kord päevas	1 mg üks kord päevas	Iiveldus, unetus, somnolentsus, ödeem.
Selegiliin†	5 mg üks kord ööpäevas	5 mg 2 korda päevas, manustatuna koos hommiku- ja lõunasöögiga	Võimalik iivelduse, unetuse, segasuse ja düskineesia tugevnemine koos levodopaga manustamisel.
Katekool O-metüültransferaasi (COMT) inhibiitorid
Entacapone‡	200 mg koos iga levodopa annusega	200 mg koos iga levodopa annusega Maksimaalne annus: 200 mg 8 korda päevas	Levodopa suurenenud biosaadavuse tõttu: Düskineesia, iiveldus, segasus, hallutsinatsioonid Levodopaga mitteseotud: seljavalu, kõhulahtisus, uriini värvuse muutused Tolkapooni puhul maksatoksilisuse oht (harva)
Opikapoon	50 mg magamamineku ajal	50 mg magamamineku ajal
Tolkapoon	100 mg 3 korda päevas	100-200 mg 3 korda päevas

* Antikolinergilisi ravimeid ei tohiks eelistatavalt kasutada eakatel patsientidel. Kuna neil ravimitel on kõrvaltoimeid ja kuna hiljutised leiud viitavad sellele, et need ravimid võivad suurendada tau patoloogiat ja neurodegeneratsiooni, tuleks nende kasutamist piirata.

† Selegiliin on saadaval ka bukaalseks imendumiseks mõeldud preparaadina.

‡ Entakapoon on saadaval ka kolmekordse kombineeritud tabletina (karbidopa, levodopa ja entakapoon).