Opioidid on eufoorilised ained, mis suurtes annustes põhjustavad sedatsiooni ja hingamisdepressiooni. Hingamisdepressiooni saab ravida spetsiifiliste antidootidega (nt naloksoon) või endotrahheaalse intubatsiooni ja mehaanilise ventilatsiooniga. Kõrvaldamine avaldub esialgu ärevuse ja uimastisõltuvusena, millele järgnevad suurenenud hingamissagedus, diaforees (higistamine), haigutamine, lakrimatsioon (pisaravool), rinorröa (tugev voolus ninast), müdriaas (silmapupilli laienemine) ja kõhukrambid ning hiljem piloerektsioon (väikeste lihaste tõmblused), treemor, lihasvärinad, tahhükardia, hüpertensioon, palavik, külmavärinad, anoreksia, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Diagnoos on kliiniline pluss uriiniproovid.

Võõrutusseisundis tekkinud nähe saab ravida  opioidi asendamisega pika toimega opioidiga (nt metadoon) või buprenorfiiniga (opioidide agonisti ja antagonisti segu).

“Opioid” on mõiste mitmete looduslike ainete (algselt oopiumimagunast saadud) ja nende poolsünteetiliste ja sünteetiliste analoogide kohta, mis seonduvad spetsiifiliste opioidiretseptoritega. Opioidid, mis on tugevad valuvaigistid, millel on piiratud roll köha ja kõhulahtisuse ravimisel, on oma laialdase kättesaadavuse ja eufooriliste omaduste tõttu ka tavalised kuritarvitamise ravimid.

Opioidide toksilisuse ja võõrutamise patofüsioloogia

On 3 peamist opioidiretseptorit: delta, kappa ja mu. Need esinevad kogu kesknärvisüsteemis, kuid eelkõige valutundlikkusega seotud piirkondades ja juhteteedes. Retseptorid asuvad ka mõnes sensoorses närvis, nuumrakkudes ja mõnes seedetrakti rakus.

Opioidiretseptoreid stimuleerivad endogeensed endorfiinid, mis tekitavad üldiselt valuvaigistust ja heaolutunnet. Opioide kasutatakse terapeutiliselt, peamiselt valuvaigistitena. Opioidide retseptorite aktiivsus on erinev ja mõnedel (nt buprenorfiin) on kombineeritud agonistlik ja antagonistlik toime. Saadaval on ka puhtalt antagonistliku toimega ühendid (nt naloksoon, naltreksoon).

Eksogeenseid opioide võib manustada peaaegu igal viisil: suu kaudu, veenisiseselt, nahaaluselt, rektaalselt, nina kaudu või suitsuna sissehingatuna. Toime tipptase saavutatakse umbes 10 minutit pärast intravenoosset süstimist, 10-15 minutit pärast nasaalset sissehingamist ja 90-120 minutit pärast suukaudset manustamist, kuigi toime tipptasemeni jõudmise aeg ja toime kestus varieeruvad märkimisväärselt sõltuvalt konkreetsest ravimist.

Krooniline toime

Opioidide tolerantsus kujuneb kiiresti välja, kusjuures annusevajadus suureneb. Tolerantsus opioidide erinevate toimete suhtes areneb sageli ebaühtlaselt. Näiteks heroiinitarbijad võivad muutuda suhteliselt tolerantseks uimasti eufoorilise ja hingamisdepressiivse toime suhtes, kuid neil võivad jätkuvalt olla ahenenud pupillid ja kõhukinnisus.

Väike opioidide võõrutussündroom võib tekkida juba mõnepäevase tarvitamise järel. Sündroomi raskusaste suureneb koos opioidi annuse suuruse ja sõltuvuse kestusega.

Opioidide endi pikaajaline mõju on minimaalne; isegi aastakümneid kestnud metadooni kasutamine näib olevat füsioloogiliselt hästi talutav, kuigi mõnedel pikaajalistel opioiditarbijatel esineb kroonilist kõhukinnisust, liigset higistamist, perifeerset turset, unisust ja libiido langust. Paljudel pikaajalistel opioidide süstivatel kasutajatel on siiski kahjulikke mõjusid, mis tulenevad saasteainetest (nt talk) ja võltsingutest (nt retseptita stimulantidest) ning südame-, kopsu- ja maksakahjustustest, mis tulenevad infektsioonidest, nagu HIV-infektsioon ja B- või C-hepatiit, mis levivad süstlanõelte jagamise ja mittesteriilsete süstimistehnikate kaudu.

Rasedus

Opioidide kasutamine raseduse ajal võib põhjustada lootel opioidsõltuvust.

Opioidide toksilisuse ja võõrutamise sümptomid ja nähud

Ägedad mõjud

Akuutset opioidimürgistust iseloomustab eufooria ja unisus. Mastoidrakkude mõju (nt punetus, sügelus) on tavaline, eriti morfiini puhul. Gastrointestinaalsete toimete hulka kuuluvad iiveldus, oksendamine, vähenenud soolehääled ja kõhukinnisus.

Toksilisus või üleannustamine

Peamine toksiline toime on hingamissageduse ja -sügavuse vähenemine, mis võib areneda apnoe tekkimiseni. Muud tüsistused (nt kopsuturse, mis tekib tavaliselt mõne minuti kuni mõne tunni jooksul pärast opioidide üleannustamist) ja surm tulenevad peamiselt hüpoksiast. Pupillid on miootilised (ahenenud). Samuti võivad tekkida deliirium, hüpotensioon, bradükardia, kehatemperatuuri langus ja uriinipeetus.

Normeperidiin, meperidiini metaboliit, akumuleerub korduval kasutamisel (sh terapeutilisel); see stimuleerib kesknärvisüsteemi ja võib põhjustada krambitegevust.

Serotoniinisündroom tekib aeg-ajalt, kui fentanüüli, meperidiini, tramadooli, metadooni, kodeiini või oksükodooni võetakse samaaegselt teiste serotonergilise toimega ravimitega (nt selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid, monoamiini oksüdaasi inhibiitorid). Serotoniinisündroom koosneb ühest või mitmest järgmisest:

  • Hüpertoonia
  • Treemor ja hüperrefleksia
  • spontaanne, indutseeritav või silmakloonus (lihaste sagedaste kokkutõmmete ja lõtvumistega kramp)
  • Diaforees ja autonoomne ebastabiilsus
  • Agitatsioon
  • Temperatuur > 38° pluss okulaarne või indutseeritav kloonus

Võõrutus

Opioidide võõrutussündroom hõlmab tavaliselt kesknärvisüsteemi hüperaktiivsuse sümptomeid ja märke. Sündroomi algus ja kestus sõltuvad konkreetsest ravimist ja selle poolväärtusajast. Sümptomid võivad ilmneda juba 4 tundi pärast heroiini viimast annust, saavutavad oma kõrgpunkti 48-72 tunni jooksul ja taanduvad umbes nädala pärast. Ärevusele ja ihale uimasti järele järgneb suurenenud hingamissagedus (> 16 hingetõmmet minutis), tavaliselt koos diaforeesi, haigutuse, lakrimatsiooni, rinorröa, müdriaasi ja kõhukrampidega. Hiljem võivad tekkida piloerektsioon, treemor, lihasvärinad, tahhükardia, hüpertensioon, palavik ja külmavärinad, anoreksia, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus.

Opioidide võõrutus ei põhjusta palavikku, krampe ega psüühikahäireid. Kuigi see võib olla häirivalt sümptomaatiline, ei ole opioidide ärajätmine surmaga lõppev.

Metadooni (millel on pikk poolväärtusaeg) kasutanud inimestel areneb võõrutussündroom aeglasemalt ja võib olla vähem ägedalt raske kui heroiini võõrutus, kuigi kasutajad võivad seda kirjeldada halvemana. Isegi pärast võõrutussündroomi taandumist võivad letargia, halb enesetunne, ärevus ja unehäired püsida kuni mitu kuud. Narkomaania võib püsida aastaid.

Opioiditoksilisuse ja võõrutusravi diagnoosimine

  • Kliiniliselt määratud

Opioiditarvitamise diagnoos tehakse tavaliselt kliiniliselt ja mõnikord uriini narkotesti abil; laboratoorsed uuringud tehakse vastavalt vajadusele, et tuvastada narkootikumidega seotud tüsistused. Narkootikumide taset ei mõõdeta.

Opioidide toksilisuse ja võõrutusravi ravi

  • Toetav ravi
  • Opioididest võõrutamise korral mõnikord medikamentoosne ravi (nt opioidagonisti, opioidagonist-antagonisti, opioidantagonisti või klonidiiniga).

Toksilisus või üleannustamine

Esmatähtis on ravi hingamisteede säilitamiseks ja hingamise toetamiseks.

  • Naloksoon 0,4 mg kuni 2 mg IV
  • Mõnikord endotrahheaalne intubatsioon

Spontaanse hingamisega patsiente võib ravida opioidi antagonistiga, tavaliselt naloksoon 0,4 mg IV (lastel < 20 kg, 0,1 mg/kg); naloksoonil puudub agonistlik toime ja selle poolväärtusaeg on väga lühike. Naloksoon tühistab enamikul patsientidest kiiresti opioidist tingitud teadvusetuse ja apnoe. Kui intravenoosne juurdepääs ei ole koheselt kättesaadav, on tõhus ka IM, subkutaanne või intranasaalne manustamine. 2. või 3. annust võib manustada, kui 2 minuti jooksul ei reageerita. Peaaegu kõik patsiendid reageerivad kolmele 0,4 mg annusele (ninasprei on 4 mg ühekordse annusega inhalaator). Kui nad ei reageeri, on ebatõenäoline, et patsiendi seisund on tingitud opioidide üleannustamisest, kuigi massiivne opioidide üleannustamine ja mürgistus sünteetiliste opioididega, nagu fentanüüli derivaadid, võivad nõuda suuremaid naloksooni annuseid.

Kuna mõned patsiendid muutuvad teadvuse taastumisel rahutuks, delirioosseks ja võitlusvõimeliseks ning kuna naloksoon kiirendab ägedat võõrutusreaktsiooni, tuleb enne naloksooni manustamist rakendada pehmeid füüsilisi piiranguid. Pikaajaliste kasutajate võõrutusseisundi leevendamiseks soovitavad mõned eksperdid naloksooni väga väikeste annuste (0,1 mg) tiitrimist, kui kliiniline olukord ei nõua erakorralist täielikku tagasivõtmist (total reversal).

Apnoelisi patsiente võib esialgu ravida 2 mg naloksooni intravenoosselt, kui seda on võimalik viivitamatult manustada; arvestage, et annus on suurem kui patsientidel, kes on ainult somnolentsed. Mõnes USA piirkonnas ja mõnes riigis on naloksoon saadaval ilma retseptita, nii et apnoepatsientide päästmine on võimalik sõprade või pereliikmete poolt. Kui naloksoon on kättesaadav ja seda antakse kiiresti, on endotrahheaalne intubatsioon harva vajalik.

Patsiente tuleb jälgida mitu tundi pärast spontaanse hingamise taastumist. Kuna naloksooni toime kestus on lühem kui mõnel opioidil, võib hingamisdepressioon korduda mitme tunni jooksul pärast metadooni või toimeainet püsivalt vabastavate oksükodooni või morfiini tablettide üleannustamist. Seega peaks jälgimise kestus varieeruma sõltuvalt asjaomase opioidi poolväärtusajast. Tavaliselt tuleb pikema toimeajaga opioide võtnud patsiendid võtta jälgimisele; lühitoimelisi opioide võtnud patsiendid võib mõne tunni pärast koju jätta.

Kui hingamisdepressioon kordub, tuleb naloksooni uuesti manustada sobivas annuses. Parim annustamisskeem on ebaselge. Paljud arstid kasutavad korduvaid boolusannuseid sama annusega, mis oli algselt tõhus. Teised kasutavad naloksooni pidevat infusiooni; tavaliselt alustatakse umbes kahe kolmandikuga algselt tõhusast annusest tunnis. Teoreetiliselt peaks pidev infusioon võimaldama annust tiitrida, et säilitada hingamissagedus ilma võõrutusravimit käivitamata; praktikas võib seda siiski olla raske teha ja patsiendi elu sõltub infusiooniliini turvalisusest – kui infusioon katkestatakse (nt kui patsient tõmbab infusiooni välja), taastub hingamisdepressioon kiiresti. Mõlemad raviskeemid nõuavad hoolikat jälgimist, tavaliselt intensiivraviüksuses.

Patsiente tuleb jälgida seni, kuni naloksooni farmakoloogiline aktiivsus puudub ja neil ei esine opioidiga seotud sümptomeid. Naloksooni seerumi poolväärtusaeg on umbes 1 tund, seega peaks 2-3 tundi kestev jälgimisperiood pärast naloksooni kasutamist selgitama dispositsiooni. Infusioonis manustatava heroiini poolväärtusaeg on suhteliselt lühike ja korduv hingamisdepressioon pärast naloksooni pöördumist infusioonis manustatava heroiini puhul on haruldane.

Ägedat kopsuturse ravitakse täiendava hapniku ja sageli mitteinvasiivsete või invasiivsete hingamise toetamise meetoditega (nt bihepatiidi positiivne hingamisteede rõhk [BiPAP], endotrahheaalne intubatsioon).

Võõrutamine ja detoksikatsioon

Ravi võib hõlmata mitmeid strateegiaid:

  • ravi puudumine (“cold turkey”)
  • asendamine metadooni või buprenorfiiniga.
  • Klonidiin sümptomite leevendamiseks
  • Pikaajaline toetus ja võimalusel naltreksoon

Opioidide võõrutussündroom on iseenesest piiritletud ja kuigi see on väga ebamugav, ei ole see eluohtlik. Vähesed metaboolsed ja füüsilised võõrutusmõjud võivad püsida kuni 6 kuud. Võõrutusravi toimub tavaliselt ambulatoorselt, välja arvatud juhul, kui patsiendid vajavad haiglaravi samaaegselt esinevate meditsiiniliste või vaimse tervise probleemide tõttu.

Võõrutuse juhtimise võimalused hõlmavad seda, et pärast patsiendi viimast opioidiannust lastakse protsessil kulgeda (“cold turkey”) ja antakse teist opioidi (asendusravim), mida saab vähendada kontrollitud ajakava alusel. Klonidiin võib anda mõningast sümptomite leevendust võõrutusravi ajal. USA uimastite kuritarvitamise ja vaimse tervise teenuste amet (SAMHSA) annab teavet ravimitega toetava ravi kohta.

Metadooni asendusravi on eelistatud meetod opioidide võõrutusravi raviks raskemate sõltlaste puhul, sest sobivate annuste puhul on selle poolväärtusaeg pikk ja vähem sügav rahustust ja eufooriat põhjustav toime. Iga arst võib alustada metadooni substitutsiooni haiglaravi ajal või 3 päeva jooksul ambulatoorselt, kuid edasine ravi jätkub litsentseeritud metadoonravi programmis. Metadooni manustatakse suukaudselt väikseimas koguses, mis takistab raskeid, kuid mitte tingimata kõiki võõrutusnähte. Tüüpiline annusevahemik on 15 kuni 30 mg üks kord ööpäevas; annused ≥ 25 mg võivad põhjustada ohtlikku sedatsiooni patsientidel, kellel ei ole tekkinud tolerantsust.

Sobiva annuse hindamiseks on saadaval sümptomaatilised skaalad. Suuremaid annuseid tuleb anda, kui täheldatakse võõrutusnähtusid. Kui sobiv annus on kindlaks määratud, tuleb seda järk-järgult vähendada 10-20% päevas, välja arvatud juhul, kui otsustatakse jätkata ravimi kasutamist stabiilse annusega (metadooni säilitusravi). Ravimi annustamise ajal muutuvad patsiendid tavaliselt ärevaks ja nõuavad rohkem ravimit.

Metadooni võõrutamine võib olla eriti raske sõltlastele, kes on olnud metadooni säilitusprogrammis, sest nende metadooni annus võib olla kuni 100 mg üks kord päevas; nende patsientide puhul tuleks annust järk-järgult vähendada 60 mg-ni üks kord päevas mitme nädala jooksul enne täieliku võõrutamise katsetamist.

On teatatud, et metadooni on seostatud QTc pikenemise ja tõsiste arütmiate, sealhulgas torsades de pointes’i tekkega ( vt ka Pika QT sündroom ja Torsades de pointes’i ventrikulaarne tahhükardia). Seega tuleb seda kasutada väga ettevaatlikult, kasutades asjakohast patsiendi hindamist ja jälgimist ravi alustamise ja annuse tiitrimise ajal.

Buprenorfiini, osalist opioidagonisti – tavaliselt sublinguaalselt manustatuna – on samuti edukalt kasutatud võõrutusravi korral. Buprenorfiinile lisatakse kuritarvitamise potentsiaali vähendamiseks naloksooni. Sublingvaalse manustamise korral domineerib buprenorfiini (opioidagonisti) toime, mis vähendab võõrutusnähte. Kui ravimit purustatakse ja süstitakse, domineerib naloksooni toime, mis suurendab võõrutusnähte. Esimene annus manustatakse sublingvaalselt, kui ilmnevad esimesed võõrutusnähud. Tõsiste sümptomite tõhusaks kontrollimiseks vajalik annus tiitritakse võimalikult kiiresti; tavaliselt kasutatakse sublingvaalseid annuseid 8-16 mg/päevas. Seejärel vähendatakse buprenorfiini annust mitme nädala jooksul. SAMHSA veebisaidil (vt “Meditsiiniga toetatud ravi”) on esitatud lisateavet buprenorfiini ja selle ravimi väljakirjutamiseks vajaliku koolituse kohta. Protokollid buprenorfiini kasutamise kohta detoksikatsiooni või säilitusraviks on allalaaditavad USA tervishoiu- ja tervishoiuteenuste ministeeriumi veebisaidilt.

Klonidiin, tsentraalselt toimiv adrenergiline ravim, võib pärssida autonoomseid sümptomeid ja opioidide võõrutusnähte. Algannus on 0,1 mg suu kaudu iga 4-6 tunni järel ja seda võib suurendada kuni 0,2 mg suu kaudu iga 4-6 tunni järel, kui see on talutav. Klonidiin võib põhjustada hüpotensiooni ja unisust ning selle ärajätmine võib esile kutsuda rahutust, unetust, ärrituvust, tahhükardiat ja peavalu.

Kiired ja ülikiired protokollid on hinnatud võõrutus- ja detoksikatsiooni raviks. Kiirprotokollides kasutatakse võõrutusseisundi esilekutsumiseks naloksooni, nalmefeeni ja naltreksooni kombinatsioone ning võõrutusnähtude allasurumiseks klonidiini ja mitmesuguseid abiravimeid. Mõnedes kiirprotokollides kasutatakse opioidide võõrutusnähtude allasurumiseks buprenorfiini. Ülikiire protokollid võivad kasutada suuri naloksooni booluseid ja diureetikume, et suurendada opioidide eritumist, kui patsiendid on üldnarkoosis; neid ülikiireid protokolle ei soovitata, sest neil on suur tüsistuste risk ja puudub oluline lisakasu.

Arstid peavad mõistma, et võõrutus ei ole ravi iseenesest. See on ainult esimene samm ja sellele peab järgnema jätkuv raviprogramm, mis võib hõlmata mitmesuguseid nõustamisi ja võimalusel mitteopioidseid antagoniste (nt naltreksooni).